来源：生物谷        作者：医客        时间：2020-08-31

在一项新的研究中，一种有前景的实验性新疗法似乎可以改变Dravet综合征（Dravet syndrome）小鼠模型中的破坏性疾病进展。这一发现最终有可能给患有这种疾病的儿童及其父母带来希望。相关研究结果发表在2020年8月26日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Antisense oligonucleotides increase Scn1a expression and reduce seizures and SUDEP incidence in a mouse model of Dravet syndrome”。

Dravet综合征是一种导致顽固性癫痫发作并可能导致猝死的衰弱性遗传疾病。美国密歇根大学药理学系主任Lori Isom博士和她的团队花了数年时间追踪Dravet综合征的发展路径。Dravet综合征患者发生的基因突变会导致正常脑细胞用来控制钠离子流入细胞的一种关键蛋白水平下降。神经元利用这些钠通道来回传输信号。

Dravet综合征患者的钠通道基因SCN1A发生突变，通常情况下导致大脑中表达的相应功能蛋白Nav1.1的数量只有一半。Isom说，“大脑中SCN1A的表达量只有50%，就会出现严重的癫痫病，猝死的风险很高。”

Isom团队的目标是利用生物技术公司Stoke Therapeutics（下称Stoke）开发的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO）将这个基因在神经元中的表达量回升至100%。在与Stoke公司的合作中，Isom团队在Dravet综合征小鼠模型中测试了一种名为STK-001的反义寡核苷酸。

Isom解释说，“大脑通常会使用基因中称为有害外显子（poison exon）的部分来调高或降低特定基因的表达，这是一种内部调节机制。我们是利用SCN1A中的有害外显子来增加它的表达量。”与使用CRISPR、病毒或其他形式的基因编辑不同，反义寡核苷酸是可逆的。“基因疗法的问题是你永久性地改变一些东西，这是有风险的，特别是对大脑而言。如果你犯错了，就没有回头路了。”

在小鼠出生两天后将STK-001注射到只携带一个健康的SCN1A基因拷贝的小鼠大脑中，97％的小鼠能存活90天，而在同一时间内，未经治疗的小鼠只有23％的存活率。Isom说，“我们的想法是，用ASO对小鼠进行早期干预，或许能够改变大脑的兴奋性。如果对患有Dravet的孩子也是如此......那就太不可思议了。”

基于这项小鼠研究的令人鼓舞的结果，Stoke公司最近启动了一项临床研究，开始评估STK-001在患有Dravet综合征的儿童和青少年中的应用。

Isom指出，这项小鼠研究可能对治疗全发性癫痫的遗传原因有更广泛的意义，特别是对于三分之一的患者，他们的癫痫无法通过传统药物控制。“我们只需要重新开始，从新的角度思考癫痫---从遗传源头入手，而不是被动地尝试治疗已经发生的事情。”