来源：生物谷 作者：生物谷  时间：2022-02-21

 在过去的二十年里，选择性地靶向特定肿瘤或肿瘤类型的癌基因或肿瘤抑制通路的能力已经显著提高了患者的存活率。绝大多数驱动突变直接激活同一通路中的致癌信号。因此，仍然迫切需要更好地了解尚未证明的对生物靶向治疗有效的致癌机制。

 最近，西奈山伊坎医学院的研究者在Nature communications杂志上发表了题为了“ROCK1 mechano-signaling dependency of human malignancies driven by TEAD/YAP activation”的文章，该研究确定了一种癌症驱动模式和一种精确医学方法，用于通过上调或依赖内稳态ras同源家族成员(RhoA)机械信号的机制，选择性地靶向转录增强缔合域/Yes相关蛋白1(TEAD/YAP)转录驱动的人类恶性肿瘤。

 在本研究中，研究者首先筛选了在mcf-10a永生化的人乳腺上皮细胞中外源表达的不同的p53错义突变体，它们是“河马通路”和p53的野生型，具有激活TEAD转录报告的能力。研究人员证明，在人类肿瘤中，p53 DNA接触突变体间接地过度激活RhoA/ROCK1/肌动肌球蛋白信号，这是驱动致癌TEAD/YAP转录的必要条件和充分条件。

 此外，研究者证明，Hippo通路（“河马通路”）的复发病变依赖于致癌TEAD/YAP转录的ROCK1/肌动球蛋白信号通路的生理水平。最后，研究者证明了ROCK抑制剂选择性地拮抗人类肿瘤的增殖和运动，这两种机制中的任何一种都有可能。

 在本研究中，不同结构和相对活性的ROCK抑制剂可拮抗TEAD/YAP转录的上调。因此，这些药物的任何潜在毒性很可能不是由于脱靶效应。在小鼠模型试验中，在小鼠实验中，研究者没有观察到ROCK抑制剂浓度对TEAD/YAP驱动肿瘤生长有任何明显的毒性作用，这为ROCK抑制剂作为肿瘤药物的临床应用提供了一个治疗窗口也有报道称，ROCK抑制剂可能会影响肿瘤免疫功能。因此，研究者目前的发现强烈支持继续努力开发ROCK抑制剂的潜力，有选择性地靶向由致癌基因TEAD/YAP转录驱动的人类恶性肿瘤。