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Nat Neurosci:通过重编程大脑中的小胶质细胞来实现治疗阿尔兹海默病的目的
添加时间 2022/9/5 15:28:42  浏览次数 307 次

来源:生物谷  作者生物谷  2022-09-05

如今研究人员越来越发现,小胶质细胞正在成为引起人类神经性疾病的关键驱动因素,然而,科学家们却缺乏对其背后分子机制的系统性理解。近日,来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现,揭示如何将受损的大脑细胞从疾病状态转变为健康状态或许有望帮助研究人员开发治疗阿尔兹海默病和其它形式痴呆症的新型疗法。

这篇研究报告中,研究人员重点对小胶质细胞进行了研究,其能够通过清除受损的神经元以及与痴呆症和其它大脑疾病通常相关的蛋白质斑块来稳定大脑功能。研究者说道,尽管小胶质细胞的变化在阿尔兹海默病和其它大脑疾病中扮演着重要角色,但对这些细胞的理解仍然不够充分。如今,研究人员利用一种开发的新型CRISPR技术就能揭示如何真正控制这些小胶质细胞,让其停止进行有毒性的活动并回归到发挥其关键的清洁作用的角色上,这种能力或许就能提供一定的机会来帮助研究人员开发新型的疾病疗法。

大多数已知会增加阿尔兹海默病风险的基因都能通过小胶质细胞发挥作用,因此,这些细胞对于此类神经变性疾病的发展或许有着重大的影响。小胶质细胞能充当大脑的免疫系统,普通的免疫细胞并不能跨越血脑屏障,因此健康的小胶质细胞的任务就是清除废物和毒物,并保持神经元的最佳功能,当小胶质细胞开始迷失方向时,其结果可能是大脑的炎症和对神经元及其所形成的网络的损害。

比如,在某些情况下,小胶质细胞就会开始移除神经元之间的突触,虽然这在一个人的童年和青少年时期是大脑发育的正常部分,但其或许会对成年人的大脑产生灾难性的影响。在过去5年左右的时间里,许多研究都观察并分析了这些不同的小胶质细胞状态,但还没有确定其背后的遗传学特征。于是研究人员就想通过研究识别出到底是哪个基因主要参与了小胶质细胞活动的特殊状态,以及每种状态都是如何被调节的,基于这些知识,他们就能打开或关闭基因,并让一些不听话的细胞回归到正常轨道上去。

然而完成这项任务需要克服一些基本的障碍,这些障碍往往会阻止研究人员控制这些细胞中的基因表达,比如,小胶质细胞对于最常见的CRISPR技术非常抵抗,该技术树妖是能通过使用病毒将所需要的遗传物质运送到细胞中。为了克服这一困难,研究人员通过哄骗人类志愿者捐献的干细胞使其转变为小胶质细胞,并证实了这些细胞的功能能像普通人类机体对应的细胞一样,随后研究人员开发了一种新型平台,其能结合CRISPR的一种形式,从而使得研究人员能够打开或关闭个别基因,同时还能帮助读取数据并阐明单个小胶质细胞的功能和状态。

通过进行相应的分析,研究者等人就确定了能影响细胞生存和增殖能力的基因,并能揭示细胞如何积极地产生炎性物质以及细胞如何积极地修剪神经元之间的突触。由于科学家们确定了哪些基因能控制这些活性,因此他们就能重置这些基因并将疾病细胞转变为健康状态的细胞。掌握了这些技术后,研究人员下一步计划调查如何控制小胶质细胞的相关状态,也就是利用当前的药物分子来靶向作用细胞并在临床前模型中进行相应的测试,研究者希望能找到特定的分子并进行靶向作用来使患病的细胞转变为健康状态的细胞。

一旦正确的基因被翻转,被修复的小胶质细胞就能很快恢复其职责,并清除与神经变性疾病相关的斑块,保护突触而并不是将其拆开。本文研究为后期研究人员开发治疗阿尔兹海默病的新型疗法提供了一幅蓝图。

综上,本文研究结果表明,研究人员所开发的新型平台或能系统性地揭示小胶质细胞状态的调节子,并能使其功能特征和靶向治疗成为可能。


     

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